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在克利夫蘭診所公布的“2017十大醫(yī)療科技創(chuàng)新”中，“利用微生物組來預(yù)防、診斷和治療疾病”排在首位[1]。這似乎也沒什么意外的，無論是專業(yè)人士還是吃瓜群眾，近年來都在各種各樣的研究中看到了微生物的“實力”。
微生物組中目前最受關(guān)注，也最“火熱”的當(dāng)屬腸道微生物，想要通過它來治療疾病的話，大家也肯定能瞬間想到討論度很高的“糞菌移植”，而為了能讓患者獲得更好的治療體驗，心思活絡(luò)的產(chǎn)業(yè)界新秀Seres Therapeutics公司也瞅準時機，開發(fā)了治療艱難梭菌感染（CDI）的糞菌膠囊SER-109。
在經(jīng)歷了I期臨床治愈率高達97%（30名患者有29名治愈），獲得FDA“突破性治療”稱號等等輝煌后，這個被產(chǎn)業(yè)界寄予厚望的藥物卻在2016年的II期臨床中“折戟”，它的治療效果與安慰劑相比并沒有顯著差異。結(jié)果一經(jīng)公布，Seres一夜之間股票跳樓式下跌近70%，15億美元的市值蒸發(fā)掉了2/3。
奇點糕也在想，Seres為什么會失敗呢？是不是藥物的成分有問題？SER-109的核心是腸道細菌，研發(fā)人員采用的是可能對CDI患者“柔弱的免疫系統(tǒng)”有益的50種健康人糞便中的細菌孢子。注意，是“可能有益”，這說明，研發(fā)人員對這些細菌究竟能起怎樣的作用并不能做到“心中有數(shù)”，那么這是不是意味著，如果找到了確切地能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的微生物，就可以很大程度上避免這種“模棱兩可”，進行“精準腸道微生物移植”呢？
上周五，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Marco Colonna教授帶領(lǐng)他的團隊在《科學(xué)》雜志上發(fā)表文章，他們真的找到了可以調(diào)節(jié)特殊免疫細胞的腸道微生物——羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）！不僅如此，他們還發(fā)現(xiàn)，這個大量存在于健康人腸道中的有益菌想要發(fā)揮作用，還需要色氨酸的幫助[2]。Colonna教授表示，這會對許多腸道炎癥疾病，例如炎癥性腸病（IBD）有著很大幫助。
IBD以前一直被認為是個“西方病”，在經(jīng)濟欠發(fā)達的地區(qū)不太常見，然而近20年來，亞洲地區(qū)，尤其是我國的發(fā)病率快速上升。在這20年間，與前10年相比，近10年IBD總病例數(shù)增長超過24倍。根據(jù)2015年《自然評論：胃腸病學(xué)與肝病學(xué)》雜志發(fā)表的評論文章，在未來的10年（2015-2025）中，中國的患病率最高可能達到0.1%，2025年的患病人數(shù)將超過150萬，幾乎追平西方國家[3]。
作為一種慢性病，IBD對患者的折磨可謂是“全方位多角度”，反復(fù)的腹痛、腹瀉、便血，不僅影響正常的工作生活，也影響情緒，所以IBD患者往往也伴隨不同程度的抑郁。
過去的研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者的腸道炎癥是由于免疫系統(tǒng)過度活躍引起的[4]，而在我們的腸道中有一類特殊的免疫細胞“雙陽性上皮內(nèi)T細胞（double-positive intraepithelial T lymphocytes，DPIELs）”，由CD4+T細胞分化而來，負責(zé)調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)，增加免疫系統(tǒng)的耐受性，“平息”過于活躍的免疫反應(yīng)，可以減輕患者的炎癥。
對于無菌小鼠來說，DPIELs是不存在的，因此這就暗示我們，腸道微生物對于它的產(chǎn)生是必需的。但是這個神秘的微生物是誰？和它有關(guān)的代謝產(chǎn)物又有什么？這些都不得而知。這次，研究人員們有了一個確切的答案。
這個研究成果的發(fā)現(xiàn)也可以算是源于一個“意外”，研究人員發(fā)現(xiàn)他們實驗室中兩組小鼠中的一組攜帶有大量的DPIELs，而另一組則少得可憐。為了探究原因，他們將攜帶DPIELs小鼠的菌群移植給了另外一組小鼠，結(jié)果這些小鼠也擁有了相當(dāng)數(shù)量的DPIELs！而再用四種抗生素處理小鼠，DPIELs又不復(fù)存在了。
為了鑒定出確切的菌種，研究人員將四種抗生素分開使用，發(fā)現(xiàn)真正與DPIELs存在與否有關(guān)的是對新霉素有抗性的革蘭氏陽性菌，縮小了范圍后再次篩選，最終圈定了六種細菌，一個是羅伊氏乳桿菌，另外五個都是擬桿菌目細菌。經(jīng)過逐一的移植，研究人員發(fā)現(xiàn)，只有羅伊氏乳桿菌是決定了CD4+T細胞能否分化為DPIELs，而其他幾種細菌則只有增強作用。